J Neurosci. 2011 Sep 7;31(36):12866-79. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1339-11.2011.

Nucleus accumbens dopamine/glutamate interaction switches modes to generate desire versus dread: D(1) alone for appetitive eating but D(1) and D(2) together for fear.

Richard JM1, Berridge KC.

动机的发动似乎凝聚在Medial Shell of NAc。不同部位Glu信号阻断可以诱发出不同的动机，或促发食欲，或触发恐惧。环境的改变也会使其中一种动机更加凸显。而多巴胺受体类型也对这些动机起到了不同的调节作用。D1受体对两种动机均有调节，而D2受体组但仅降低恐惧的相关动机——对进食甚至有促进作用。

背景

传导至msNAc的Glu突触被抑制后，动物可以产生各种动机，如暴食（食欲）、或躲避（害怕、应激、厌恶、疼痛）等。

如，在msNAc的

  • 喙侧阻断AMPA受体（药物：6,7-dinotroquinoxaline-2,3(1H,4H)-dione (DNQX)），则大鼠表现为强烈食欲。
  • 尾侧阻断，则表现为强烈害怕。出现反应性凄叫；在实验人员触摸时逃脱冲撞；对抗捕食者反应，如用前爪快速扒沙掩埋威胁性刺激。
  • 中间位置阻断，则表现为两种行为的混合。在熟悉环境更容易表现为前者，而在应激环境则更容易表现为后者。

这些动机需要NAc的DA系统介导

方法

沿着喙尾方向双侧微注射DNQX阻断smNAc AMPA受体(或对照)+

  • 选择性D1拮抗剂SCH23390（Sigma）
  • 选择性D2拮抗剂 raclopride
  • SCH23390 + raclopride

每只大鼠接受5次微注射并进行测试，每次注射间隔48h，5次注射分别为

  • 对照
  • DNQX
  • DNQX+SCH23390
  • DNQX+raclopride
  • DNQX+SCH23390+raclopride

为了确保DA拮抗剂不是通过简单的消除运动能力或正常动机性行为阻断DNQX的促动机效应，另一组老鼠仅仅注射DA拮抗剂进行测试。注射分别为

  • SCH23390
  • raclopride
  • SCH23390+raclopride
  • DNQX
  • 对照

为了评估环境改变在注射部位为中2/3msNAc的大鼠的影响，第三组大鼠在每次药物注射后再不同的环境中（家vs应激）测试两次（一天一次）。注射药物分别为：

  • 对照
  • DNQX
  • DNQX+raclopride

行为测试 3天handling，4天熟悉测试程序和装置（1h×4），在熟悉的第4天，大鼠接受模拟微注射后再进入测试仓。测试时，大鼠在接受药物后立即置入测试仓，其中包括20g大鼠饲料和不限量的饮水，和3cm深的沙砾。记录60min。随后实验员戴手套用标准化的缓慢动作将大鼠移出（定量凄叫、试图逃脱、咬）：包括5秒接近测试笼，2秒抓取大鼠。接触到大鼠后，实验员轻轻地用指尖抚摸大鼠一侧（1s），缓慢把大鼠举起（2s）。观察员记录大鼠的相关行为。

有关glu/da相互作用的实验均在标准环境中展开（介于家与应激环境之间）。

环境因素测试的

  • ‘家’环境为：
    • 常规暗红光（5-10lux）
    • 轻噪音（65-70dB）
    • 可以闻到和看到大鼠‘家’
  • 应激环境为：
    • 加上炽热灯光（1000-1300lux）
    • 响亮不可预测噪音（某张摇滚乐专辑，80-86dB）
    • 在标准实验室进行

结果

1

图1A显示不同位置的DNQX引起食欲和防卫行为；D1拮抗剂（SCH23390）阻断了大部分的食欲和防卫行为，并将原先的混合效应部位变为了食欲效应；D2拮抗剂阻断了几乎所有的防卫效应，对食欲的影响少，似乎使得喙侧下部原先不出现食欲效应的部位出现了食欲效应.

图1B：Fos染色显示DNQX使得注射点0.3mm范围内Fos表达增加；D1拮抗剂（蓝）抑制Fos增加，而D2拮抗剂（橘）促进Fos表达。 fig1

2

图2显示不同部位药物对食欲和防御行为的影响。DNQX对喙侧的食欲影响更显著，D1拮抗剂（伴或不伴D2拮抗剂）可以降低这种食欲；但D2拮抗剂对食欲没有明显影响。DNQX对尾侧的防御行为影响显著，D1和或D2拮抗剂均能显著降低这种防御行为，但D1联合D2拮抗剂并无加权效应。 fig2

3

D1和D2拮抗剂本身对大鼠基本的食欲（进食时间和摄食量）没有影响——不影响基础的动机水平。同时，它们本身也不降低防卫、害怕行为的水平（但对照组已经基本无防卫行为）。

4

在家环境中，DNQX阻断总体表现为食欲，少数表现为害怕，在D2阻断的作用下，害怕行为完全消失，食欲行为保留。

在应激环境中，DNDX阻断总体表现为害怕，少数为混合，在D2受体阻断后，表现总体转为食欲，少数为混合。D2受体阻断几乎将害怕行为完全阻断。 fig4

5

时间表 fig5

讨论

直接和间接通路的图示 D1-> VTA D1/D2 -> HP、LH

fig6

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