Contributions of striatal dopamine signaling to the modulation of cognitive flexibility
Biol Psychiatry 2011
本文利用DA缺失的小鼠作为模型动物，通过选择性地使腹侧或背侧纹状体重新表达DA信号，来了解相关位置的DA信号对reversal learning和strategy shifting的影响。
他们发现，背侧多巴胺缺失的小鼠，策略转换的能力受损，但辨别学习和逆转学习与普通鼠无显著性差异。腹侧多巴胺缺失的小鼠，则在各方面都与正常鼠近似。
这种缺陷与CF的联系，可能与检测的具体行为有关。研究者采用的是迷宫逃生，但其他范式，如觅食实验的发现可能会与之不一致。但因为这些小鼠的觅食动机有缺陷，因此未采取这种范式。
方法
flox-stop,DA-deficient mice
DD小鼠是一种基因突变因为不能产生多巴胺的小鼠。实验者每日给它们补充L-dopa，因此可近似认为它们的大脑发育是正常的。仅在停止补充药物后，出现多巴胺的缺失（以下是具体描述，可跳过）。
DD小鼠的酪氨酸羟化酶基因（Th）失活，这种失活可被Cre重组酶重新活化。同时，它们拥有一条靶向多巴胺beta-羟化酶（Dbh）位置的Th基因，使得去甲肾上腺素的表达是正常的。
这些小鼠每日腹腔注射50mg/kg的L-3,4-二羟苯丙氨酸（L-dopa)。在微注射CAV2-Cre两周后停止注射L-dopa。在行为实验开始前再休整一周。
参加实验的小鼠在2-3月龄，雌雄皆有。
对照小鼠拥有至少一条有功能的Th基因和Dbh基因。
canine adenovirus expressing Cre recombinase injection
注射药物后，多巴胺在注射脑区重新表达。分别注射于纹状体背侧或纹状体腹侧（左右双侧注射）。
实验分组
| Mice intervention | reversal learning | strategy shifting | control for cue-strategy |
|---|---|---|---|
| sham with normal DA expression | 7 | 10 | 7 |
| vrDD-Dorsal | 8 | 8 | 6 |
| vrDD-Ventral | 7 | 9 | 6 |
water-based U-maze
U型臂水迷宫，干部长45cm，肢部长50cm，一肢白色，一肢黑色，其中任一肢可与逃生台相连。小鼠进入干部后，需要通过其中一肢登上逃生台。每日无规律地改变黑白臂的左右方向使黑白臂在左和在右的总天数相同。
小鼠每天训练10次，每次间隔3-5分钟。记录正确反应的百分比与逃生时间。若转向错误则小鼠只能呆在迷宫中，直到它作出正确转向。
Strategy-shifting：Phase 1 (Pre-training): 训练3天以习得基于回应的策略。对于一半老鼠逃生台始终位于左侧，而另一半小鼠的逃生台始终位于右侧。Phase 2: 实验第四天，规则变为基于视觉线索的策略。即一半小鼠习得逃生台始终位于黑色臂端，而另一半小鼠习得逃生臂位于白色臂，新规则学习一共七天。
Reversal learning：另取一组小鼠。首先进行预训练，习得基于回应的策略。随后，逃生台转移到另一臂，如此4天。
作为对照，第三组小鼠以黑白臂为视觉线索训练三天，以观察小鼠策略改变能力与或者获得初始策略能力之间的差异。
结果
- Discrimination learning
vrDD-Dorsal和vrDD-Ventral的生时间都比对照鼠延长（图中A），但它们获得反应依赖的策略的能力与对照组相似（正确反应百分比无差异，图中B）。
- Reversal learning
vrDD-Dorsal的逃生时间长于vrDD-ventral和对照鼠（图中C），但它们获得反应依赖的策略的能力与对照组相似（正确反应百分比无差异，图中D）。
- Strategy shifting
vrDD-Dorsal和vrDD-Ventral的逃生时间都比对照鼠延长（图中E），但vrDD-Ventral获得反应依赖的策略的能力比其他两组差（正确反应百分比上升慢，图中F）。
如初始学习时，以颜色而非方位为线索，则三组小鼠学习的能力与B图相似。
讨论
行为学
腹侧或背侧纹状体的多巴胺能失活，似对学习能力和逆转学习能力都无明确影响，对背侧纹状体的多巴胺能失活则影响了策略调整（选择性注意的能力受损？）
背侧或腹侧纹状体多巴胺失活的小鼠游泳慢（之前证实），因此逃生时间的延长可能主要出于游泳慢。
其他讨论见原文（讨论不错）。